Voici le résumé complet de la saison5...

Suite à l'accident, Vaughn et Sydney sont blessés au bord d'une route. Sydney arrive à s'enfuir et à retourner au APO alors que Vaughn est kidnappé par des hommes menés par Ivan Curtis. Ce dernier lui demande des informations sur un certain M. Lehman. Sydney se trouve confrontée au APO à un nouvel agent (Gordon Dean) qui commence à la questionner sur l'accident et sur sa relation avec Vaughn. A l'inverse de Sydney, la CIA et Jack pensent que Vaughn pourrait être un double agent et que l'accident était une extraction. Vaughn arrive à s'évader et à prendre contact secrètement avec Sydney en lui avouant que son vrai nom est André Michaux. Il y a sept ans, une certaine Renée Rienne lui a raconté que son père avait fait partie d'un projet qui s'appelait prophet5. Sydney avait exposé lors de son premier jour à la CIA, qu'il fallait sécuriser un système fabriqué par M. Muller qui est à l'origine du projet Prophet5. C'est donc pour cela que Vaughn l'a prise sous sa direction à la CIA.

Lehman est un ancien cryptologue du pentagone qui a été recruté en 1972 par une institution privée pour travailler pour le projet prophet5 avec d'autres personnes (dont le père de Vaughn). Ensemble ils ont décodé une page d'un manuscrit du 15ème siècle du 5ème prophète qui parlait de génétique! Suite à des décès inexpliqués des gens impliqués dans le projet, le père de Vaughn s'est enfui et a changé son identité et celle de Vaughn (qui avait alors 18 mois). Ayant trouvé où le manuscrit pouvait être caché, Lehman prend contact avec Sydney et Vaughn. Lors d'une mission, ces derniers arrivent à le récupérer et Sydney apprendra qu'elle est enceinte! Ils retrouvent Lehman pour lui fournir le document afin qu'il le décode. Malheureusement Gordon Dean, Curtis et des hommes surgissent et tuent Lehman. Ils récupèrent le manuscrit et fusillent Vaughn. Ce dernier mourra quelques heures plus tard à l'hôpital après avoir choisit le prénom de son futur enfant : Isabelle. Vaughn est enterré devant l'ensemble du personnel du APO.

4 mois plus tard, Sydney retrouve Renée Rienne (une tueuse recherchée par la CIA) et lui propose de coopérer avec le APO, car elle veut retrouver le plus d'informations concernant les tueurs de Vaughn. Grace à Renée, le APO retrouve la trace de Curtis qui est en avion dont la soute contient un corps cryogénisé. Après s'être battu avec Sydney, Curtis préfère se suicider par peur de représailles de sa hiérarchie.

Jack embauche un nouvel agent nommé Thomas Grace (un ancien agent de la NSC). De son côté Weiss accepte une promotion à la NSC concernant le président et quitte le APO. Une mission mène l'équipe du APO à Prague où ils kidnappent Rachel un agent de Gordon Dean. Sydney se rend compte qu'elle a subit le même sort qu'elle, en effet Rachel croyait travailler pour la CIA et découvre qu'elle travaillait pour un ennemi de la nation (un groupe nommé The Shed). Sydney la prend sous son aile et commence à la former afin qu'elle la remplace sur le terrain pendant sa grossesse. Alors que Sloane est jugé pour ces crimes (Omnifan, Sovogda…), il reçoit la visite d'un homme qui lui propose un marché. Lors du verdict, contre toute attente le juge décharge Sloane de toutes les inculpations.

Le corps cryogénisé est dérobé par Renée Rienne qui seule réanime le corps qu'elle pense être celui de son père (Luc Gourseau) kidnappé il y a 23 ans par prophet5. Malheureusement cet homme s'appelle en fait Desantis et fait partie de prophet5. Une équipe d'extraction vient d'ailleurs le sauver des mains du APO.

Sloane est obligé de s'associer à Gordon Dean qui lui propose un marché pour sauver sa fille Nadia. Croyant sa fille condamnée, Sloane finit par avouer son alliance au APO et permet l'arrestation de Gordon Dean. Sous la torture, Gordon indique la localisation d'un point d'accès au réseau informatique de prophet5. Le APO découvre que 12 organisations gouvernementales sont reliées à ce réseau. Sloane est contacté par M. Ehrmann qui travaille pour prophet5 et qui lui redonne espoir en sortant pendant quelques minutes Nadia du coma. Remotivé pour sauver sa fille, Sloane retombe du mauvais côté en tuant Gordon Dean avant qu'il ne transmette au APO des informations permettant de faire tomber prophet5. Peyton reprend la place de Gordon Dean sous la direction de M. Ehrmann.

Peyton vole des fichiers de sauvegarde de Michael Vaughn dans lesquels Prophet 5 pense découvrir des informations concernant " Horizon ". Cela fait 30 ans qu'ils seraient à la recherche de cette " chose ". Un code permettrait de la retrouver et serait caché dans l'organisation du SD-6. Comme Vaughn avait montré les ramifications du SD-6 à Sydney, il y a 5 ans, Prophet5 décide de la kidnapper et de la faire parler sous hypnose. Sydney est donc enlevée par Peyton, puis droguée par un médecin afin de lui refaire vivre des moments de sa vie avec Vaughn. Sydney arrive à lutter grâce à des visions de Vaughn et donne de faux codes au médecin qui est sous la direction d'Irina! Sydney arrive à s'enfuir mais découvrir qu'elle se trouve en pleine mer sur un énorme paquebot…

De son côté, Renée arrive à arrêter Desantis et trouve dans son agenda que quelque chose est prévu en Hongrie dans trois semaines correspondant à la date d'accouchement de Sydney. Après avoir tué Desantis, Jack et Renée découvrent en Hongrie une chambre de bébé vide.

L'équipe du APO arrive à secourir Sydney après qu'elle ait subie une opération chirurgicale. Peyton et toute son équipe arrive à prendre la fuite. Apparemment Prophet5 a sauvé le bébé car il y avait un problème au niveau du placenta. Sydney fournit à son père le vrai code recherché par prophet5 qui les conduit vers un paquet dans une banque à Vancouver. Irina refait surface et gagne la confiance de Jack et Sydney pour rechercher Horizon. Elle dévoile son alliance avec Prophet5 lorsqu'elle tente de tuer Jack afin de récupérer le paquet. Peyton ayant décidé de se débarrasser de la famille Bristow, impose à Irina de finalement faire équipe avec sa famille. Jack arrive à se débarrasser de Peyton et assiste avec Irina à l'accouchement d'urgence de sa fille Isabelle. Irina profite alors d'un moment d'inattention pour s'enfuir avec le paquet.

Sloane est présenté aux douze responsables de Prophet5 qui lui demandent de les aider pour leur but final s'il veut sauver sa fille. Grace aux informations de Sloane, Peyton délivre Anna Espinosa qui une fois en liberté kidnappe Will Tippin. Prophet5 lui injecte une micro bombe à la base du crâne. Will est secouru par Sydney, mais Anna propose au APO d'échanger le détonateur de la bombe avec la page 47. Suite à plusieurs affrontements avec Sydney, Anna et Prophet5 arrivent à récupérer la page 47, ainsi que des données biométriques et l'ADN de Sydney. Grace à ses données, Anna subit une manipulation génétique pour être transformée en Sydney Bristow ! Avec ses services fournit à Prophet5, Sloane reçoit l'antidote pour sauver Nadia. Il injecte l'antidote de Rambaldi à sa fille et lui rend la vie. Mais celle-ci découvre rapidement que son père est toujours possédé par sa passion pour Rambaldi. C'est lui qui possède d'ailleurs la page 47 originale. Sloane tue accidentellement sa fille alors que celle-ci voulait bruler la page 47. Après ce drame, Sloane décide de rejoindre Prophet5.

Renée et Tom retrouvent la piste d'Anna au Ghana. L'opération est un fiasco et Anna (en clone de Sydney) surprend Renée et la tue. Lors de l'autopsie de Renée, le APO découvre une moitié de puce électronique vieille de 30 ans sur laquelle est notée " André Michaux ". Sydney et Jack décident de remettre Vaughn dans la partie. En effet, Jack avait drogué Vaughn pour le placer dans un coma. Il a été ensuite caché pour se remettre de ses blessures au Népal. Prophet5 apprend grâce à un système d'écoute laissé par Sloane au APO, que Sydney se rend au Népal. Anna devance Sydney, rejoint Vaughn et récupère l'autre moitié de puce (notée " Renée Gusseau ") qu'il avait dans sa poitrine. Les deux puces s'emboitent parfaitement. Anna et Vaughn découvrent les plans d'un bunker à Hambourg. Sydney arrive trop tard pour stopper Anna. Le APO apprend rapidement qu'Anna est maintenant le clone de Sydney et que Vaughn est toujours vivant. A Hambourg, Anna tente de tuer Vaughn alors qu'ils viennent de découvrir le bunker. C'est finalement Sydney qui sauvera Vaughn et tuera pour de bon Anna Espinosa. Le bunker contient tous les dossiers et photos concernant les recherches du père de Vaughn sur Prophet5. Sydney décide de prendre la place d'Anna à prophet5 et fourni la puce à Peyton.

Marshall et Rachell découvrent que Thomas a été marié il y a 7 ans et qu'il est à la recherche de Korman Allen, l'homme qui a tué sa femme. Thomas retrouve Korman Allen et lui laisse la vie sauve. Il lui demande des informations sur le Cardinal, l'homme qui aurait ordonné à Korman de tuer sa femme. Finalement Thomas découvre que le Cardinal voulait l'éliminer et que sa femme s'est trouvée au mauvais endroit au mauvais moment. Tom active une bombe et tue Korman.

Sloane est hanté par le fantôme de Nadia. Peyton le pousse à étudier la page 47. Il décide de contacter Sark sans que prophet5 ne soit au courant. Il présente ensuite sa traduction de la page 47 et explique que : " le cercle sera complété une fois que l'élu aura trouvé la rose à San Cielo ". A Rome, Sydney doit faire équipe avec Sark et se faire admettre à " La Fossa " une prison de haute sécurité. C'est à cet endroit que Rambaldi a été exécuté. Sydney rencontre un vieil homme qui lui montre un tatouage sur son poignet représentant une rose. Il raconte qu'" il " lui a dit qu'elle allait venir et lui donne une amulette qui est le plus grand cadeau et aussi la plus grande malédiction de Rambaldi car c'est un défit contre l'ordre naturel. Ce n'est qu'une question de temps avant que les étoiles ne tombent du ciel… avant la fin de la lumière ! Sloane arrive à récupérer l'amulette et découvre qu'Anna est morte et que la vraie Sydney est toujours vivante.

Sloane et Sark proposent à Peyton de s'allier avec eux, avant que Prophet5 ne les tue. Ensemble ils kidnappent et torturent Marshall et Rachel pour qu'ils localisent une grotte. Celle-ci se trouve sur le mont Subasio en Italie. Sloane explique à Peyton et Sark qu'il a arrangé une réunion avec les douze. Grace à Carrie, le APO arrive à sauver Marshall et Rachel, mais découvre que Sloane les a pris pour cible. Tom meurt héroïquement en retardant l'explosion de la bombe afin que tous les agents puissent être évacués. Peyton arrive à tuer les douze membres de prophet5.

Au mont Subasio, Sydney retrouve Sloane dans la grotte et refuse de s'associer avec lui. Alors que le soleil se lève, Sloane met l'amulette sur le chemin de la lumière afin que le signe de Rambaldi se projette sur le mur. Sydney n'étant pas supposée d'après la prophétie voir la beauté du mont Subasio, Sloane la fait tomber dans une crevasse. Peu de temps après Vaughn vient à son secours.

Irina s'associe à Sloane et lui transmet la sphère de Rambaldi. Sloane vole des missiles nucléaires puis se rend en Mongolie dans la tombe de Milo Rambaldi. Il pose la sphère de vie entre deux signes (" < " et " > "). La sphère émet en son, commence à tourner et à briller. Une boule rouge se forme et un liquide rouge se vide tel du sang dans la sphère. Sydney pénètre dans le bunker et affronte Sloane. Elle enlève la sphère de son emplacement faisant ainsi exploser la boule rouge qui répand le liquide sur le sol. Jack et Vaughn sont faits prisonnier par Sark et sont emmenés dans le bunker. Lors d'un affrontement, Sloane tire deux balles sur Jack, Sydney lâche la sphère et tire plusieurs fois sur Sloane qui s'effondre dans le liquide rouge. Sark récupère la sphère et s'enfuit.

Dixon et Vaughn capturent Peyton qui révèle que les missiles seront envoyés sur deux grandes villes mondiales. Marshall et Rachel découvrent que quelqu'un de Hong-Kong a infecté les satellites de défense avec un virus. Les satellites vont tomber sur la terre en brûlants. Sark livre la sphère à Irina qui lui demande de déclencher le compte-à-rebours pour lancer les missiles sur Londres et Washington.

Alors que les secours arrivent, Vaughn et Sydney doivent laisser Jack afin de stopper Irina. Sloane étant tombé dans le liquide de vie éternelle, ce dernier se relève, Jack mortellement blessé surgit dans la salle et fait exploser de la dynamite. La caverne s'effondre sur eux et Sloane immortel se retrouve bloqué pour l'éternité dans la tombe de Rambaldi.

Sydney se retrouve confronté de nouveau à sa mère qui possède Horizon (la sphère de vie remplie de liquide rouge). Toute sa vie elle a été motivé par le pouvoir et elle a maintenant la vie éternelle entre ses mains. Rambaldi a consacré sa vie à chercher la vie éternelle. Mère et fille se lancent dans un combat ultime durant lequel, elles observent les satellites qui brûlent dans le ciel tels des comètes. Sydney réalise que la prophétie est en train de se réaliser " les étoiles tomberont du ciel ". Le combat se termine par la mort d'Irina. Lors de sa chute mortelle, elle détruira par la même occasion la sphère de vie. Vaughn réussi à attraper Sark qui propose sa liberté en échange des codes pour stopper le virus. Marshall arrive à arrêter le compte-à-rebours à 5 secondes de la fin.

L'histoire se termine plusieurs années après. Sydney et Vaughn se sont installés dans une belle maison au bord de la plage. Dixon est maintenant député directeur. Marshall va avoir un quatrième garçon. Rachel travaille toujours avec Dixon et est actuellement en mission pour intercepter un certain Julian Sark. Sydney et Vaughn ont eu un deuxième enfant qu'ils ont appelé Jack. Isabelle, a maintenant environ 5 ans et semble posséder les mêmes compétences que sa mère pour devenir éventuellement un futur agent secret…